Musso sinh ngày 6 tháng 6 năm 1974 ở xã Antibes, tỉnh Alpes-Maritimes, Pháp.[1] Sau khi hoàn thành chương trình trung học, ông chuyển đến Hoa Kỳ năm 19 tuổi. Ông sống ở New York vài tháng cùng những người ngoại quốc trẻ tuổi khác và kiếm sống bằng cách bán kem.[2] Sau khi trở lại Pháp, ông tốt nghiệp trường đại học Nice Sophia Antipolis với bằng kinh tế học và trở thành giáo viên trung học.[1] Năm 2001, ông xuất bản tiểu thuyết đầu tay là Skidamarink thuộc thể loại kịch tính, mở đầu với vụ trộm bức Mona Lisa từ bảo tàng Louvre.

Sau một tai nạn giao thông, ông hướng sự quan tâm đến các trải nghiệm cận kề cái chết và hình dung ra câu chuyện về một người đàn ông trở về từ cõi chết.[3] Ý tưởng này được truyền tải thành cuốn tiểu thuyết Rồi sau đó... (tiếng Pháp: Et après...) và được XO Éditions xuất bản năm 2004. Tiểu thuyết bán được hơn một triệu bản ở Pháp và được dịch ra 23 thứ tiếng. Bộ phim cùng tên do Gilles Bourdos đạo diễn, John Malkovich và Evangeline Lilly thủ vai chính được ra mắt ở Pháp vào tháng 1 năm 2009.[4]

Những tiểu thuyết tiếp theo của Musso là Hãy cứu em (2005), Hẹn em ngày đó (2006), Bởi vì yêu (2007), Trở lại tìm nhau (2008), Nếu đời anh vắng em (2009), Cô gái trong trang sách (2010), Cuộc gọi từ thiên thần (2011), Bảy năm sau (2012), Ngày mai (2013), Central Park (2014), Giây phút này (2015), Cô gái Brooklyn (2016) và Dưới một mái nhà ở Paris (2017). Với hơn một triệu năm trăm ngàn cuốn sách được bán trong năm 2017,[5] Musso trở thành tiểu thuyết gia có sách bán chạy nhất ở Pháp trong bảy năm liên tiếp. Tiểu thuyết của ông bán được hơn 32 triệu bản trên khắp thế giới và được dịch sang 40 thứ tiếng.[6]